2015年8月26日 / 九州大学 / 科学报告

文/吴婷瑶

日本九州大学农学研究所副教授清水国芳研究小组证实，从灵芝子实体中分离出的31种三萜类化合物，对5种甲型流感病毒的神经氨酸酶有不同程度的抑制作用，其中有2种三萜类化合物甚至适合开发作为抗流感药物。研究成果于2015年8月底发表在《自然》出版集团旗下的《科学报告》上。

神经氨酸酶是甲型流感病毒表面突出的两种蛋白质之一。每种流感病毒都有大约一百个这样的蛋白酶。当病毒侵入细胞并利用细胞内的物质复制新的病毒颗粒时，新的病毒颗粒需要神经氨酸酶才能脱离细胞并进一步感染其他细胞。因此，当神经氨酸酶失去活性时，新病毒就会被锁在细胞内而无法逃脱，对宿主的威胁就会减少，疾病就能得到控制。临床上常用的奥司他韦（达菲）就是利用这个原理来阻止病毒的增殖和传播。

根据清水国芳的研究，在200μM的浓度下，这些灵芝三萜类化合物不同程度地抑制了H1N1、H5N1、H7N9以及两种耐药突变株NA（H1N1、N295S）和NA（H3N2、E119V）的活性。总体而言，对N1型（尤其是H5N1）神经氨酸酶的抑制效果最好，对H7N9神经氨酸酶的抑制效果最差。在这些三萜类化合物中，灵芝酸TQ和灵芝酸TR表现出最高的抑制水平，这两种化合物对不同NA亚型的抑制效果从55.4%到96.5%不等。

进一步分析这些三萜类化合物的构效关系发现，对N1神经氨酸酶有较好抑制作用的三萜类化合物的主要结构为“具有两个双键、一个羧基为支链、一个氧R5位点含有基团”（下图中的主链A）。如果主要结构是另外两个（下图中的Backbone B和C），效果会很差。

（来源/Sci Rep. 2015 年 8 月 26 日；5:13194。）

计算机对接用于模拟灵芝酸（TQ 和 TR）和神经氨酸酶（H1N1 和 H5N1）的相互作用。结果发现，灵芝酸和达菲都能够直接与神经氨酸酶的活性区域结合。该活性区域由几个氨基酸残基组成。灵芝酸TQ和TR将结合两个氨基酸残基Arg292和Glu119。达菲还有另一种选择，但也会使神经氨酸酶失效。

与抑制流感病毒上的其他蛋白（例如M2蛋白，在病毒与宿主细胞结合的那一刻打开病毒外壳并将病毒基因发送到细胞）相比，神经氨酸酶抑制剂目前被认为是有效的且效果较差。耐药性流感治疗药物。因此，研究人员认为，与达菲作用机制相似但又不相同的灵芝酸TQ和TR有机会作为新一代抗流感药物或设计参考。

但该药物要用作抗流感药物有一个前提条件，即该药物必须有效抑制病毒的繁殖，同时又不伤害被病毒感染的细胞。然而，在对活病毒感染的细胞和乳腺癌细胞系（MCF-7）进行实验时发现，当研究人员单独使用这两类灵芝酸时，他们对高细胞毒性存在疑虑，但他们也发现了另一种灵芝酸。灵芝三萜类成分灵芝醇B对H5N1有抑制作用（但抑制效果较差），但无细胞毒性。因此，研究人员认为，如何通过化学结构的修饰来提高灵芝酸TQ和TR的安全性，同时仍保留其对神经氨酸酶活性的抑制作用，必须认真考虑。

[来源] 朱庆，等.灵芝三萜类化合物对神经氨酸酶的抑制及其对神经氨酸酶抑制剂设计的影响。《科学报告》2015 年 8 月 26 日；5:13194。doi：10.1038/srep13194。

结尾

作者简介/ 吴婷瑶女士
吴婷瑶自1999年开始报道第一手灵芝资讯，着有《灵芝疗愈（2017年4月人民卫生出版社出版）。
 
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