2015年8月26日 / 九州大学 / Scientific Reports

文/呉廷耀

日本の九州大学農学研究所の清水邦義准教授の研究チームは、霊芝の子実体から単離された31種類のトリテルペノイドが、5種類のA型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼをさまざまな程度で阻害することを確認した。トリテルペノイドは抗インフルエンザ薬の開発にも適しています。研究結果は、2015年8月末に「Nature」出版グループ傘下の「Scientific Reports」に掲載された。

ノイラミニダーゼは、A 型インフルエンザウイルスの表面に突き出ている 2 つのタンパク質のうちの 1 つです。各インフルエンザ ウイルスには、これらのプロテアーゼが約 100 個あります。ウイルスが細胞に侵入し、細胞内の物質を使って新しいウイルス粒子を複製するとき、新しいウイルス粒子が細胞から離れて他の細胞にさらに感染するにはノイラミニダーゼが必要です。したがって、ノイラミニダーゼがその活性を失うと、新しいウイルスは細胞内に閉じ込められて逃げることができなくなり、宿主に対する脅威が軽減され、病気を制御することができます。臨床現場で一般的に使用されるオセルタミビル（タミフル）は、この原理を利用してウイルスの増殖と蔓延を防ぐものです。

清水邦義氏が行った研究によると、これらの霊芝トリテルペノイドは、200μMの濃度で、H1N1、H5N1、H7N9、および2つの耐性変異株NA（H1N1、N295S）およびNA（H3N2、E119V）の活性をさまざまな程度で阻害した。全体として、Ｎ１型（特にＨ５Ｎ１）のノイラミニダーゼに対する阻害効果が最も良​​く、Ｈ７Ｎ９のノイラミニダーゼに対する阻害効果が最も悪い。これらのトリテルペノイドの中で、ガノデリン酸 TQ およびガノデリン酸 TR は最も高いレベルの阻害を示し、これら 2 つの化合物の効果は、さまざまな NA サブタイプに対して 55.4% から 96.5% の阻害の範囲でした。

これらのトリテルペノイドの構造と活性の関係をさらに解析した結果、N1 ノイラミニダーゼに対してより優れた阻害効果を持つトリテルペノイドは、「2 つの二重結合、カルボキシル基としての分岐、および酸素原子を含む四環性トリテルペノイド」の主構造を持っていることが明らかになりました。 「R5 部位に基を含む」（下図のバックボーン A）。主な構造が他の 2 つ（下図の Backbone B と C）である場合、効果は低くなります。

(出典/Sci Rep. 2015 8 26;5:13194.)

インシリコドッキングは、ガノデリン酸 (TQ および TR) とノイラミニダーゼ (H1N1 および H5N1) の相互作用をシミュレートするために使用されます。その結果、ガノデリン酸とタミフルはいずれもノイラミニダーゼの活性領域に直接結合できることが判明した。この活性領域はいくつかのアミノ酸残基で構成されています。霊芝酸 TQ および TR は、2 つのアミノ酸残基 Arg292 および Glu119 に結合します。タミフルには別の選択肢もありますが、ノイラミニダーゼを無効にする可能性もあります。

インフルエンザウイルス上の他のタンパク質（ウイルスが宿主細胞に結合し、ウイルス遺伝子を細胞に送り込む瞬間にウイルスの殻を開いてウイルス遺伝子を細胞に送り込むM2タンパク質など）を阻害するのと比較して、ノイラミニダーゼ阻害剤は現在、有効であると認識されていますが、効果はそれほど高くありません。耐性のあるインフルエンザ治療薬。したがって、研究者らは、タミフルのメカニズムに似ているが同じではないガノデリン酸 TQ および TR が、新世代の抗インフルエンザ薬または設計基準として使用される機会があると考えています。

しかし、抗インフルエンザ薬として使用される薬剤には前提条件があります。つまり、薬剤はウイルスに感染した細胞を傷つけることなく、ウイルスの増殖を効果的に阻害する必要があります。しかし、生きたウイルスに感染した細胞や乳がん細胞株（MCF-7）の実験では、研究者らがこれら2種類のガノデリン酸を単独で使用した場合、高い細胞毒性については疑問があったが、別の種類のガノデリン酸も発見したことが判明した。霊芝トリテルペノイドのガノデロール B は、H5N1 に対して阻害効果がありますが (ただし、阻害効果は弱い)、細胞毒性はありません。したがって、研究者らは、ノイラミニダーゼ活性の阻害を維持しながら、化学構造の修飾によってガノデリン酸 TQ および TR の安全性を向上させる方法を慎重に検討する必要があると考えています。

[出典] Zhu Q、他。霊芝トリテルペノイドによるノイラミニダーゼの阻害とノイラミニダーゼ阻害剤の設計への影響。Sci Rep. 2015 8 26;5:13194。土井：10.1038/srep13194。

終わり

著者について/呉廷耀さん
ウー・ティンヤオは 1999 年以来、霊芝に関する直接の情報を報告し続けています。彼女は次の本の著者です。霊芝による治癒(2017 年 4 月に人民医学出版社に出版)。
 
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