2015년 8월 26일 / 규슈대학 / 과학보고서

문자/우 팅야오

일본 규슈대학교 농업과학연구소 부교수인 시미즈 쿠니요시 연구팀은 영지의 자실체에서 분리한 31개의 트리테르페노이드가 5종의 인플루엔자 A 바이러스의 뉴라미니다제를 다양한 정도로 억제하는 것을 확인했는데, 그 중 2종은 다음과 같다. 트리테르페노이드는 항인플루엔자 약물 개발에도 적합합니다.이번 연구 결과는 2015년 8월 말 네이처(Nature) 출판그룹 산하 '사이언티픽 리포트(Scientific Reports)'에 게재됐다.

뉴라미니다제는 A형 인플루엔자 바이러스의 표면에 튀어나온 두 가지 단백질 중 하나입니다.각 인플루엔자 바이러스에는 약 100개의 이러한 프로테아제가 있습니다.바이러스가 세포에 침입하여 세포 내 물질을 사용하여 새로운 바이러스 입자를 복제할 때, 새로운 바이러스 입자가 세포에서 떨어져 나와 다른 세포를 추가로 감염시키기 위해서는 뉴라미니다제가 필요합니다.따라서 뉴라미니다제가 활성을 잃으면 새로운 바이러스가 세포 안에 갇혀 빠져나올 수 없게 되고 숙주에 대한 위협이 줄어들며 질병을 통제할 수 있습니다.임상에서 흔히 사용되는 오셀타미비르(타미플루)는 이 원리를 이용해 바이러스의 확산과 확산을 막는 것이다.

Kuniyoshi Shimizu가 수행한 연구에 따르면, 200 μM 농도에서 이러한 Ganoderma triterpenoids는 H1N1, H5N1, H7N9와 두 가지 저항성 돌연변이 균주 NA(H1N1, N295S) 및 NA(H3N2, E119V)의 활성을 다양한 정도로 억제했습니다.전체적으로 N1형(특히 H5N1)의 뉴라미니다제에 대한 저해효과가 가장 좋고, H7N9의 뉴라미니다제 저해효과가 가장 나쁘다.이러한 트리테르페노이드 중에서 ganoderic acid TQ와 ganoderic acid TR은 가장 높은 수준의 억제를 나타냈으며, 이 두 화합물의 효과는 다양한 NA 하위 유형에 대해 55.4%에서 96.5%까지 억제되었습니다.

이러한 트리테르페노이드의 구조-활성 관계에 대한 추가 분석을 통해 N1 뉴라미니다제에 대한 더 나은 억제 효과를 갖는 트리테르페노이드가 "두 개의 이중 결합, 카르복실기로서의 가지 및 산소-결합을 갖는 사환식 트리테르페노이드"의 주요 구조를 가지고 있음이 밝혀졌습니다. R5 사이트의 그룹을 포함합니다”(아래 그림의 백본 A).주요 구조가 나머지 2개(아래 그림의 백본 B와 C)인 경우 효과가 떨어집니다.

(출처/Sci Rep. 2015 8월 26일;5:13194.)

In silico 도킹은 가노데르산(TQ 및 TR)과 뉴라미니다제(H1N1 및 H5N1)의 상호 작용을 시뮬레이션하는 데 사용됩니다.그 결과, 가노데르산과 타미플루 모두 뉴라미니다제 활성 부위에 직접 결합할 수 있음을 확인했다.이 활성 영역은 여러 아미노산 잔기로 구성됩니다.Ganoderma 산 TQ와 TR은 두 개의 아미노산 잔기 Arg292와 Glu119에 결합합니다.타미플루에는 또 다른 옵션이 있지만 뉴라미니다제를 무력화시킬 수도 있습니다.

인플루엔자 바이러스의 다른 단백질(예: 바이러스가 숙주 세포에 결합하고 바이러스 유전자를 세포로 보내는 순간 바이러스 껍질을 여는 M2 단백질)을 억제하는 것과 비교할 때, 뉴라미니다제 억제제는 현재 효과적이고 덜 효과적인 것으로 인식되고 있습니다. 내성 인플루엔자 치료제.따라서 연구자들은 타미플루의 메커니즘과 유사하지만 동일하지 않은 영지산 TQ와 TR이 차세대 항인플루엔자 약물이나 설계 참고자료로 사용될 수 있는 기회를 갖게 될 것이라고 믿고 있습니다.

그러나 항인플루엔자 치료제로 사용되기 위해서는 전제조건이 있다. 즉, 해당 약물이 바이러스에 감염된 세포에 해를 끼치지 않으면서 바이러스의 증식을 효과적으로 억제해야 한다는 것이다.그러나 생바이러스에 감염된 세포와 유방암 세포주(MCF-7)를 대상으로 한 실험에서 연구자들은 이 두 종류의 가노데릭산을 단독으로 사용했을 때 세포 독성이 높다는 의구심을 가졌으나 다른 종류도 발견한 것으로 나타났다. Ganoderma triterpenoid의 ganoderol B는 H5N1에 대한 억제 효과가 있지만 (억제 효과는 좋지 않음) 세포 독성은 없습니다.따라서 연구자들은 뉴라미니다제 활성 억제를 유지하면서 화학 구조의 변형을 통해 가노데르산 TQ 및 TR의 안전성을 향상시키는 방법을 신중하게 고려해야 한다고 믿습니다.

[출처] Zhu Q 외.Ganoderma triterpenoids에 의한 뉴라미니다제 억제 및 뉴라미니다제 억제제 설계에 대한 의미.Sci Rep. 2015 8월 26일;5:13194.doi: 10.1038/srep13194.

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저자 소개/우팅야오(吳tingyao)씨
Wu Tingyao는 1999년부터 직접 Ganoderma 정보를 보고해 왔습니다. 그녀는Ganoderma로 치유(2017년 4월 인민의학출판사에 게재)
 
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