2020年11月8日/西藏大学医学院/药物生物学

文/吴婷瑶

癌症患者可以吃吗灵芝接受靶向治疗的同时？希望下面的研究报告能够提供一些答案。

吉非替尼（GEF）是治疗晚期转移性非小细胞肺癌（包括肺腺癌、鳞状细胞肺癌、大细胞肺癌）最重要的靶点药物之一，为患者带来一线希望。都在黑暗中生存。但隧道出口处的灯可能并不总是亮着，因为在十到十六个月的治疗后往往会产生耐药性。

因此，如果我们能抓紧时间，提高GEF的疗效，尽量把肺癌治疗到一个更可控、更好维持的状态，甚至减少药物的副作用，让患者有更好的身体状况来应对。癌症，也许有机会让生命的光芒越来越亮。

烟台中医院肿瘤科与西藏大学医学院的研究人员于2020年底在《药物生物学》上联合发表研究报告，通过动物实验证明，对于非小细胞肺癌中最常见的肺腺癌，细胞肺癌，联合使用灵芝灵芝三萜类化合物（GLTs）和GEF可以更有效地抑制肿瘤生长，减少药物副作用，为相关治疗策略提供了值得考虑的新方案。

研究人员首先将人类肺泡腺癌细胞系（A549细胞系）植入免疫系统受损的小鼠皮下。皮下肿瘤直径约6-8毫米后，开始进食灵芝三萜类化合物（GLT，1 g/kg/天）、吉非替尼（GEF，15 mg/kg/天）或两者的组合，持续 14 天，实验于第 15 天结束。事实证明：

(1)提高肿瘤生长抑制率

GLTs和GEF均可抑制肺腺癌肿瘤的生长，但两者联合使用效果更佳（图1~3）。

图1 实验结束时从肺腺癌小鼠中取出的肿瘤

图2 肺腺癌小鼠实验过程中肿瘤生长变化

图3 不同治疗方法对肺腺癌小鼠肿瘤生长抑制率

2）加强对肿瘤血管生成的抑制和促进癌细胞凋亡

肿瘤需要产生新的血管才能继续生长。因此，肿瘤组织中微血管的密度成为肿瘤顺利生长的重要关键。图4(A)显示各组肿瘤组织切片中微血管的分布。图4(B)表明GLTs和GEF联合使用比两者单独使用具有更好的抑制效果。

图4 肺腺癌小鼠肿瘤组织切片及微血管密度

换句话说，GLTs和GEF的结合可以阻止更多肿瘤组织获取营养，使肿瘤更难生长。这种作用机制来自于对肿瘤组织中相关基因表达和蛋白分泌的加强调控，包括抑制“血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）”、促进“血管抑制素”和“内皮抑素”的产生。

此外，研究人员还在各组小鼠的肿瘤组织切片中观察到，在GLTs和GEF的联合作用下，促进癌细胞凋亡的蛋白（Bax）的分泌会显着增加，而Bcl-蛋白的分泌会显着增加。 2）抑制癌细胞的凋亡就会减少。肺腺癌细胞在这种正负力的作用下加速向凋亡方向发展。

(3)减少药物的副作用

仅接受 GEF 治疗的肺腺癌小鼠体重减轻最多；另一方面，GLTs和GEF的组合可以最好地维持肺腺癌小鼠的体重──最接近正常小鼠（正常对照组）（图5）。

此外，仅接受GEF治疗的肺腺癌小鼠表现出焦虑、疲劳、嗜睡、活动减少、食欲下降和皮肤暗沉。然而，在接受 GLT 和 GEF 联合治疗的组中，这些情况要轻得多或不明显。显然，GLTs可以纠正GEF引起的不良副作用。

图5 肺腺癌小鼠实验过程中体重记录及变化曲线

(4) GLT的安全性

为了评价GLTs的安全性，研究人员将动物实验中使用的正常人肺泡上皮细胞系BEAS-2B和人肺泡腺癌细胞系A549分别用GLTs在体外培养48小时。

结果如图6所示。当GLTs（浓度为2.5和5mg/L）将肺腺癌细胞的存活率抑制到80-60%时，正常细胞仍然存活；当GLTs浓度为2.5mg/L和5mg/L时，正常细胞仍然存活。即使在高浓度下，GLT 仍然明显以不同方式对待癌细胞和正常细胞，这种区别甚至比 GEF 更显着（图 7）。

图6 GLTs对细胞生长的抑制作用

图7 吉非替尼对细胞生长的抑制作用

根据研究人员的分析，GLTs处理A549细胞系48小时时的IC50值为14.38±0.29 mg/L，而GLTs对BEAS-2B细胞系的细胞毒性作用要弱得多，IC50值为78.62 ±2.53mg/L，这意味着当GLTs对癌细胞具有致死性时，仍能对正常细胞保持高度的安全性。

GLT 和靶向治疗齐头并进，使治疗更有希望。

这份研究报告向我们展示了：

在相同的实验条件下，口服GLTs对人肺腺癌肿瘤的抑制作用可能不如GEF，但GLTs没有GEF的副作用。

当GLTs和GEF共同作用时，不仅可以增加对肿瘤生长的抑制作用，还可以减轻吉非替尼对体重、精神、活力、食欲和皮肤的影响。这就是所谓的“增效减毒”。

GLTs之所以能够提高GEF对肺腺癌肿瘤的抑制作用，与​​“抑制肿瘤血管生成”和“促进癌细胞凋亡”有关。

为了在动物中评估人类癌症，研究人员使用了免疫系统有缺陷的小鼠（以便人类癌细胞可以在不同物种上生长）。因此，结果基本上是GLTs和GEF本身对癌细胞的作用。

但在抗癌的实际应用中，必须涉及到免疫系统的功能。因此，除了GLTs和GEF之外，如果再加上“良好的免疫力”，效果会不会更亮眼呢？

研究人员并没有对实验中使用的GLT进行太多描述，但根据论文的描述，它应该是多种GLT的粗提物。但小鼠每公斤体重一克的有效剂量其实已经不少了。这告诉我们，实际应用可能需要相当大的剂量才能有效。另一方面，这也给我们带来了希望，即未来有可能找到在较低剂量下也能发挥同样作用或效果更好的关键成分。

无论如何，至少这项研究表明，灵芝三萜类化合物不仅不会妨碍临床常用靶药物的治疗，而且在相当安全的基础上，还具有“增效减毒”的良好效果。
在黑暗的隧道中摸索，需要更多的烛光来引路、照亮。相比那些遥不可及或难以量产的“希望”，或者来源不明、成分不明的“秘方”，灵芝三萜类化合物，只要想要就可以获得，并且积累了长期的食用经验，应该更值得尝试。

[来源] 刘伟，等。灵芝三萜类化合物可减弱肺癌荷瘤裸鼠的肿瘤血管生成。医药生物学。2020：58(1)：1061-1068。

结尾

作者简介/ 吴婷瑶女士
吴婷瑶自1999年开始报道第一手灵芝资讯，着有《灵芝疗愈（2017年4月人民卫生出版社出版）。
 
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